Erstellungsdatum: 27/04/2006 letzte Änderung: --/--/2004



Gehe zurück zur Hauptseite:
WWW.MUKOLAND.DE


Drüsenfunktion bei CF: Zu geringe Sekretion oder zu große Absorption?

Zu geringe Sekretion oder zu große Absorption?

Professor J.J. Wine von der Stanford University hat mit seinen Mitarbeitern einmal wieder eine elegante Hypothese entwickelt. In den Berichten darüber bleibt oft unklar, was genau er eigentlich untersucht hat und worin die Hypothese besteht, und was das ganze denn eigentlich überhaupt bedeutet.

Ich möchte versuchen, das zu erklären.

Schleim aus den submukösen Drüsen

Zunächst stellt er fest, dass der Schleim, der auf der wässrigen Flüssigkeitsschicht auf den Schleimhäuten der großen Atemwege fließt, zu einem wesentlichen Teil aus den Drüsen stammt, die unter den Schleimhäuten sitzen. Man weiß außerdem, dass diese Drüsen neben dem wichtigen Schleimbestandteil, dem Mucin MUC5B, auch noch Moleküle produzieren, die der Immunabwehr dienen, und weiter, dass sie bestimmte Hemmstoffe für eiweißspaltende Enzyme (Protease-Inhibitoren) herstellen. Alle diese Substanzen werden durch den Ausführungsgang der Drüse an die Schleimhautoberfläche gebracht. Bei CF ist diese Sekretion stark vermindert. Die nahe liegende Erklärung dafür ist, dass die CFTR-Kanäle in den Drüsen nicht funktionieren, dass deshalb zu wenig Wasser in den Drüsen vorhanden ist und daher deren Produkte nicht an die Schleimhautoberfläche transportiert werden können. Zunächst stellt er fest, dass der Schleim, der auf der wässrigen Flüssigkeitsschicht auf den Schleimhäuten der großen Atemwege fließt, zu einem wesentlichen Teil aus den Drüsen stammt, die unter den Schleimhäuten sitzen. Man weiß außerdem, dass diese Drüsen neben dem wichtigen Schleimbestandteil, dem Mucin MUC5B, auch noch Moleküle produzieren, die der Immunabwehr dienen, und weiter, dass sie bestimmte Hemmstoffe für eiweißspaltende Enzyme (Protease-Inhibitoren) herstellen. Alle diese Substanzen werden durch den Ausführungsgang der Drüse an die Schleimhautoberfläche gebracht. Bei CF ist diese Sekretion stark vermindert. Die nahe liegende Erklärung dafür ist, dass die CFTR-Kanäle in den Drüsen nicht funktionieren, dass deshalb zu wenig Wasser in den Drüsen vorhanden ist und daher deren Produkte nicht an die Schleimhautoberfläche transportiert werden können.

Eine alternative Möglichkeit

Nun hat aber eine Arbeitsgruppe herausgefunden, dass normale Drüsenzellen selbst nur sehr geringe Mengen von CFTR enthalten, während der Ausführungsgang der Drüse sehr viel davon besitzt. Es könnte also sein, dass in der Drüse selbst durchaus genügend Flüssigkeit vorhanden ist, deren Einstrom durch andere Mechanismen als durch den CFTR-Kanal geregelt wird. Es ist in vielen Geweben so, dass CFTR für die Flüssigkeitsregulierung keine entscheidende Rolle spielt, sondern andere Stoffwechselwege genutzt werden.

Das Verhältnis von CFTR zu ENaC

Wo CFTR-Kanäle sind, findet man normalerweise auch EnaC, den epithelialen Natriumkanal, der als Gegenspieler des CFTR wirkt. Die beiden sorgen normalerweise gemeinsam dafür, dass die wässrige Flüssigkeitsschicht auf einer Schleimhaut die richtige Dicke hat: CFTR sorgt für genügend Wasser: Das ist notwendig, damit der Schleim, der auf der Wasserschicht schwimmt, nicht auf den Zellen aufliegt, und damit die Flimmerhärchen genügend Bewegungsfreiheit haben, ohne durch den Schleim zusammengedrückt zu werden. ENaC verhindert, dass die Wasserschicht zu dick wird, denn dann hätte der Schleim auf der Wasseroberfläche einen zu großen Abstand von den Flimmerhärchen und würde durch deren Tätigkeit nicht bewegt. Es muss genau passen: Die Flimmerhärchen müssen mit ihren Spitzen gerade genügend weit in die Schleimschicht eintauchen, um sie bewegen zu können. Ein wichtiger Teil dieses Zusammenspiels ist, dass das CFTR den ENaC in seiner Wirkung mehr oder weniger hemmt. Wenn der CFTR-Kanal nun nicht funktioniert, gelangt zum einen zu wenig Flüssigkeit aus den Zellen auf die Schleimhaut. Zum anderen geht die hemmende Wirkung des CFTR für den ENaC verloren, so dass die vorhandene Flüssigkeit verstärkt von der Schleimhaut weg und zurück in die Zellen geschleust wird. Genau das könnte sich auch in den Ausführungsgängen der Drüsen bei CF abspielen, was zur Folge hätte, dass dann zwar in der Drüse selbst genug Flüssigkeit (Wasser) vorhanden wäre, aber am Ende des Ausführungsganges nicht. Dann käme wenig oder nichts von dem produzierten Schleim auf der Atemwegsoberfläche an.

Ist der ungehemmte ENaC in den Ausführungsgängen verantwortlich?

Die Arbeitsgruppe von Wine wollte herausfinden, ob sich diese These beweisen ließe. Dafür zeigten sie zunächst, dass ENaC in den Drüsen tatsächlich vorhanden und funktionsfähig ist. Anschließend untersuchten sie mit optischen Beobachtungsmethoden, ob es bei CF-Drüsen eine Verstärkung der Sekretion gibt, wenn man den ENaC mit geeigneten Mitteln (Amilorid und analoge Stoffe) blockiert. Wenn der ENaC blockiert ist, wird die Rückabsorption des Wassers in die Zellen unterbunden, man müsste also mehr Wasser auf der Oberfläche finden, daher bessere Bedingungen für die Sekrete der Drüsen, nach draußen zu kommen.

Ergebnis:
Wenn man den ENaC blockiert, stellt man keine Verstärkung der Sekretion fest. Das bedeutet, dass das Problem doch nicht im Ausführungsgang, sondern tatsächlich in der Drüse selbst auftritt, in der unzureichende Flüssigkeitsmengen vorhanden sind, so dass das eingedickte Sekret nicht aus der Drüse herauskommen kann. So weit, so klar. Verantwortlich für die Misere der mangelnden Sekretion aus den submukosalen Drüsen ist dann also vermutlich das fehlerhafte CFTR selbst. Eine direkte Auswirkung davon ist, dass zu wenig Schleim auf den Schleimhäuten vorhanden ist, und der ist dann auch noch in seiner Zusammensetzung verändert. Damit ist das trickreiche System des mit der Bewegung der Flimmerhärchen nach oben fließenden Schleims auch von dieser Seite her empfindlich gestört. Aber auch die anderen wichtigen Bestandteile des Drüsensekrets kommen nicht auf den Atemwegsschleimhäuten an.

Weitere Entdeckungen: Aktivierung von ENaC durch Proteasen

Die Arbeitsgruppe hat nun aber darüber hinaus herausgefunden, dass auch bei Nicht-CF-Drüsen die Blockierung des ENaC keinerlei Effekt auf die Sekretion hat! Wenn man in normal funktionierenden Drüsen den ENaC komplett durch Amilorid blockiert, müsste das zu einer deutlichen Erhöhung der ausgeschiedenen Flüssigkeitsmenge führen, weil dort das CFTR ja funktioniert. Warum ist das nicht so? Die Erklärung, die die Arbeitsgruppe vorschlägt, geht aus von der Tatsache, dass ENaC von körpereigenen Proteasen (Eiweiß- spaltende Enzyme) erst einmal aktiviert werden muss, und dass die Gegenspieler der Proteasen, die Proteasehemmer, diese Aktivierung verhindern. Die Gruppe war in der Lage, in der Drüsenflüssigkeit sechs verschiedene bekannte Proteasehemmer zu identifizieren. Das könnte erklären, warum ENaC in der Drüse nicht durch Amilorid gehemmt wird: Wenn der Kanal von vornherein gar nicht aktiviert ist, weil die aktivierenden Proteasen durch ihre Gegenspieler behindert werden, dann kann man ihn auch nicht hemmen.

Zu wenige Antiproteasen auf der Atemwegsschleimhaut?

Wenn das so ist, eröffnet es neue Perspektiven für die Vorgänge an der Oberfläche des Schleimhautepithels bei CF: Dort fehlen die Antiproteasen, die normalerweise von den submukösen Drüsen geliefert werden. Daher wird der ENaC durch die ungehemmten körpereigenen Proteasen stark aktiviert, die Hemmung des ENaC durch CFTR fällt aus, die Flüssigkeitsschicht wird zu dünn, der Schleimtransport gerät ins Stocken. Die mangelhafte Beseitigung von eingedrungen Bakterien führt zu einem Einstrom von Entzündungszellen, die ihrerseits weitere Proteasen freisetzen. Insbesondere die Neutrophile setzen große Mengen von Neutrophilen-Elastase frei, die viele negative Wirkungen hat. Unter anderem aktiviert sie auch noch die letzten vielleicht noch nicht aktiven ENaCs. Der Hemmstoff für Neutrophilen-Elastase wird ebenfalls in den submukösen Drüsen hergestellt, und leider bleibt er dort stecken.

Zur Bedeutung dieser Hypothese

Ein wesentliches Element der CF-Symptomatik ist also für Wine das Ungleichgewicht zwischen Proteasen und Antiproteasen auf der Atemwegsoberfläche, das durch den Mangel an Drüsensekret verursacht wird. Abgesehen von der Unsicherheit wegen einiger spekulativer Elemente und ungeklärter Fragen, die in diese Hypothesenbildung eingegangen sind, stellt sich natürlich für die Betroffenen die Frage, ob sich daraus eine therapeutische Strategie ableiten lässt, die klinische Wirkung zeigt. Eigentlich sollte nach dieser Hypothese die Erhöhung der Menge von Antiproteasen in der Atemwegsschleimhaut die Aktivierung des ENaC verhindern oder verringern und dadurch die Transportfähigkeit des Schleims verbessern - eine ähnliche Wirkung, wie man sich von Amilorid und analogen Verbindungen erhofft hatte. Hierzu sind klinische Studien erforderlich.


Quellenangaben

Hyposecretion, Not Hyperabsorption, Is the Basic Defect of Cystic Fibrosis Airway Glands

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 281, NO. 11, pp. 7392-7398, March 17, 2006

Nam Soo Joo1, Toshiya Irokawa, Robert C. Robbins, and Jeffrey J. Wine

From the Cystic Fibrosis Research Laboratory, Stanford University, Stanford, California 94305-2130 and the Cardiothoracic Surgery and School of Medicine, Stanford University, Stanford, California 94305-5407


Wilhelm Bremer, Mai 2006