Erstellungsdatum: 09/05/2004 letzte Änderung: --/--/2004



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Der Burkholderia cepacia-Komplex

Burkholderia cepacia und CF

Die erste detaillierte Beschreibung der klinischen Bedeutung von B. cepacia für CF-Patienten stammt aus dem Jahr 1984. In dem CF-Zentrum Toronto war bei einer zunehmenden Anzahl von Patienten B. cepacia nachgewiesen worden.

Es gab auch schon Fälle des "cepacia-Syndroms", das bei 20% aller betroffenen Patienten auftritt. Dabei erleiden sie eine rapide Verschlechterung der Lungenfunktion bis hin zum völligen Versagen der Atmung. Die Bakterien treten dann auch im Blut auf (Bakteriämie bzw. Sepsis). Statistisch betrachtet verschlechtert die Aufnahme dieses Keims die Prognose der CF-Patienten bei jedem Niveau der Lungenfunktion stärker als jeder andere einzelne Risikofaktor.

Der Verdacht, dass B. cepacia zwischen CF-Patienten übertragen werden könnte, wurde bald darauf durch mehrere Studien zur Gewissheit. Es konnte gezeigt werden, dass bei gleichzeitigem stationärem Krankenhausaufenthalt, aber auch bei sozialen Kontakten außerhalb der Klinik B. cepacia von einem Patienten auf andere weiter verbreitet worden war. So ist ein bestimmter "epidemischer" Stamm sowohl in Nordamerika als auch in vielen CF-Zentren in Großbritannien zu finden.

Konsequenz der Übertragbarkeit und des hohen Risikos einer drastischen Verschlechterung des Gesundheitszustands war, dass man versuchte, die mit B. cepacia besiedelten Patienten von anderen fernzuhalten. Das hat schwer wiegende Folgen für die Organisation des Betriebs von CF-Zentren, aber auch für Menschen mit CF, bei denen B. cepacia nachgewiesen wird: Sie sollen plötzlich ihre sozialen Kontakte mit anderen, die CF haben, einfrieren. Auch die Arbeit von Selbsthilfegruppen leidet unter dieser Problematik, und vor allem auch die Zusammenarbeit von Erwachsenen mit CF. Dennoch muss man betonen: Das cepacia-Syndrom ist eine so ernsthafte Bedrohung, dass niemand, der z.B. als Arzt oder als Organisator einer CF-Selbsthilfeveranstaltung Menschen mit CF zusammenbringt, das Risiko einer Übertragung von B. cepacia verantworten kann. Er muss also versuchen, die Situation entsprechend dem Risikopotential unter Kontrolle zu halten.

Ein weiteres Problem ist die natürliche Resistenz des Keims gegenüber den meisten Antibiotika. Deshalb ist die Therapie sehr schwierig und oft auch wenig erfolgreich, auch wenn man mehrere Antibiotika kombiniert. Auch aus diesem Grund muss man darauf hin wirken, dass die Übertragung dieses Erregers verhindert wird.

Die Identifizierung von B. cepacia im bakteriologischen Labor

Der Erfolg solcher Maßnahmen hängt unter anderem davon ab, dass der Keim eindeutig identifiziert wird. Leider ist dies leichter gesagt als getan, und das erkennt man auch daran, dass immer noch in erheblichem Ausmaß "B. cepacia" festgestellt wird, wenn es sich tatsächlich um einen anderen Keim handelt. Diese Verwechslung kommt z.B. bei Stenotrophomonas, Pandoraea, Ralstonia, Alcaligenes und einigen anderen vor, die gewisse Ähnlichkeiten mit Burkholderia cepacia besitzen. Auch in der Gegenrichtung kommt es zu fehlerhaften Ergebnissen, dass nämlich einer dieser ähnlichen Keime festgestellt wird, während in Wirklichkeit B. cepacia in der Probe vorliegt.

Wirtschaftliche Bedeutung von B. cepacia

Die Ungenauigkeit in der Identifizierung dieser Organismen ist zusätzlich deswegen ein Problem, weil B. cepacia Eigenschaften besitzt, die ihn wirtschaftlich nutzbar machen. Er wirkt z.B. gegen im Boden vorkommende Pflanzenschädlinge und kann sogar das Wachstum von wirtschaftlich bedeutenden Feldfrüchten verbessern, wenn er sich in deren Wurzelbereich ansiedelt. Das ist auch von Natur aus sein Lieblingsplatz. Er kann aber auch von solchen exotischen Nahrungsmitteln leben wie Erdöl oder Unkrautvernichtungsmitteln und ist deshalb dafür geeignet, verseuchte Böden von derartigen Stoffen zu reinigen. Leider ist keiner der Bakterienstämme, die für solche Zwecke kommerziell entwickelt werden, eindeutig identifiziert, und deshalb kann niemand sagen, welches Risiko ihr Einsatz für CF-Patienten darstellt.

Konsequenzen der Probleme bei der Identifizierung

Zuletzt muss man auch noch erwähnen, dass die Ungenauigkeit in der Bestimmung dieser Organismen sowohl für die kommerzielle Nutzung als auch bei ihrem Vorkommen als Krankheitserreger es unmöglich macht, solide Studien durchzuführen, aus denen wissenschaftlich gut begründete Verhaltensstrategien zum Schutz von CF-Patienten entwickelt werden könnten.

Burkholderia cepacia und seine Verwandtschaft

Bis in die 70er Jahre hinein wurden viele der heute unter dem Namen Burkholderia bekannten Stämme als Pseudomonas bezeichnet. Tatsächlich versteht man erst seit den 90er Jahren die Verwandtschaftsverhältnisse innerhalb der Gattung Burkholderia zunehmend besser. Heute zählt man dazu 22 von einander zu unterscheidende Arten (Spezies). Dieser Fortschritt beruht in erster Linie auf der konsequenten Weiterentwicklung der mikrobiologischen Analyseverfahren und auf Studien in hoch spezialisierten Labors wie dem von Peter Vandamme in Gent, Belgien, oder dem von John LiPuma in Ann Arbor, Michigan, USA. Eine wichtige Erkenntnis war vor allem, dass die von CF-Patienten isolierten B. cepacia-Stämme sich in 5 in ihrem genetischen Material klar unterscheidbare Gruppen aufteilen ließen, die allerdings in ihrem Erscheinungsbild untereinander sehr ähnlich waren. Allein nach ihrem Erscheinungsbild würde man sie also nicht als verschiedene Arten von einander unterscheiden, aber in ihrem genetischen Material sind sie doch zu verschieden. Für diesen Sachverhalt wurde der Begriff "Genomovar" eingeführt, und diese 5 Genomovare wurden unter dem Begriff "Burkholderia cepacia-Komplex" zusammengefasst. Später kamen noch vier weitere Genomovare hinzu, und so zählen heute 9 Genomovare zum B. cepacia-Komplex.

Benennung der Genomovare des B. cepacia-Komplexes

Genomovar 1 ist dasjenige, das man als charakteristisch für Burkholderia cepacia bezeichnen könnte, und ist damit streng genommen das einzige, das mit dem Namen "Burkholderia cepacia" korrekt bezeichnet ist. Genomovar 2 ist schon länger unter dem Namen B. multivorans bekannt, und Genomovar 5 kennt man als B. vietnamensis. Genomovar 4 erhielt den Namen B. stabilis, Genomovar 3 ist B. cenocepacia, Genomovar 6 B. dolosa, Genomovar 7 B. ambifaria, und zuletzt wurden Genomovar 8 als B. anthina und 9 als B. pyrrocinia in den B. cepacia-Komplex aufgenommen.

Vorkommen der Genomovare des B. cepacia-Komplexes

Stämme aus allen diesen Genomovaren wurden sowohl in der natürlichen Umgebung als auch in den Atemwegen von Menschen mit CF gefunden, aber vorwiegend treten in CF-Sputumproben Stämme der Genomovare 2 und 3 auf, also B. multivorans und B. cenocepacia.

Verwandtschaften und Ähnlichkeiten

Der Grad der genetischen Verwandtschaft der Stämme innerhalb des B. cepacia-Komplexes liegt zwischen 30 und 60%; das ist deutlich weniger, als sonst die verschiedenen Stämme einer Art untereinander zeigen (mehr als 70%). Mit anderen Burkholderia-Arten ergibt sich ein genetischer Verwandtschaftsgrad von weniger als 30%: Diese anderen, weiteren 14 Arten (14, wenn ich mich nicht verzählt habe oder nicht aktuell schon wieder Änderungen in der Zuordnung vorgenommen wurden) aus der Gattung Burkholderia tragen Bezeichnungen wie B. gladioli, mallei, plantarii, thailandensis, caledonica usw.

Um die Sache noch etwas komplizierter zu machen, gibt es einige andere Gattungen, deren Vertreter bestimmt Ähnlichkeiten mit den Stämmen des B. cepacia-Komplexes zeigen: Ralstonia, Pandoraea, Alcaligenes, Stenotrophomonas. Daraus ergibt sich, dass es für das mikrobiologische Labor nicht ganz leicht ist, eindeutige Analysen vorzulegen, in denen klar zwischen diesen Gruppierungen unterschieden wird. Leider sind einige kommerziell erhältliche Systeme zur Identifizierung von B. cepacia nicht in der Lage, eindeutig zu unterscheiden zwischen Angehörigen des B. cepacia-Komplexes und anderen Keimen. Außerdem ist eine gewisse Anzahl von fehlerhaften Bestimmungen darauf zurückzuführen, dass nicht alle mikrobiologischen Labors nach den Richtlinien arbeiten, die von nationalen und internationalen Gremien für die Identifizierung von B. cepacia entwickelt wurden.

Die Verfahren der mikrobiologischen Labors

Für ein Routinelabor empfiehlt sich am ehesten die Verwendung selektiver Wachstumsmedien, vor allem der "B. cepacia selective agar" BCSA. Aber auch dann, wenn sich auf diesen speziellen Medien Keime vermehren, muss berücksichtigt werden, dass es sich dabei auch um einige (wenige) andere Stämme handeln könnte. Es ist also ratsam, zusätzliche Tests durchzuführen, mit denen eine weitere Differenzierung möglich ist.

Für wissenschaftliche Zwecke und für speziellere Fragestellungen reicht es allerdings noch nicht aus, festzustellen, ob eine Sputumprobe Keime aus dem B. cepacia-Komplex enthält, sondern man möchte wissen, um welches Genomovar es sich handelt. Dazu verwendet man Verfahren der Elektrophorese (unter dem Einfluss eines elektrischen Feldes wandern dabei Proteine unterschiedlich weit in einem Gel) oder die Analyse zerstückelter DNA (RFLP bzw. AFLP). Nur dann, wenn die Bakterien aus dem Sputum eindeutig und genau identifiziert werden, erhält man Daten, mit denen man Studien über den Krankheitsverlauf richtig interpretieren kann. Nur dann kann man eindeutige Aussagen machen über die Übertragbarkeit bestimmter Stämme oder deren Potential zur Verschlechterung des Krankheitsverlaufs. Tatsächlich scheint es z.B. so zu sein, dass abgesehen von einigen "epidemischen" Stämmen die meisten bei CF-Patienten analysierten Stämme individuell erworben wurden und wenig Anzeichen für eine Übertragbarkeit dieser Stämme vorliegen. Alle Studien aus der Zeit vor 1997 unterscheiden jedoch nicht genau genug zwischen den Genomovaren des B. cepacia-Komplexes und sind daher für differenzierte Aussagen hinsichtlich möglicher Unterschiede zwischen den Genomovaren nicht zu gebrauchen.

Notwendige Aufgabenstellungen für die Analytik des B. cepacia-Komplexes

Wenn man also sicherstellen will, dass zukünftig solche präzisen Aussagen möglich sind, muss man dafür sorgen, dass in den mikrobiologischen Labors, in denen CF-Sputum untersucht wird, der B. cepacia-Komplex zunächst eindeutig identifiziert wird, und dass anschließend eine Differenzierung nach dem Genomovar erfolgt. Außerdem sollte man darauf hin wirken, dass die differenzierte B. cepacia-Analytik nicht nur für CF-Patienten eingesetzt wird, sondern in denjenigen Kliniken vermehrt angewendet wird, in denen CF-Patienten behandelt werden. Es gibt nämlich Hinweise darauf, dass andere, nicht-CF-Patienten, unerkannt mit B. cepacia besiedelt sein könnten und dass eine Übertragung zwischen CF-Patienten und nicht-CF-Patienten in größerem Ausmaß als bisher angenommen möglich ist.

Es wäre sinnvoll, auf europäischer Ebene ein Labor mit der Aufgabe zu betrauen, die Analysetechnik weiter zu entwickeln, Zweifelsfälle zu klären, neu auftretende Keime zu identifizieren und eine Sammlung von Stämmen zu Vergleichs- und Studienzwecken auf- und kontinuierlich auszubauen. Das ist besonders wichtig, weil dieser Organismus ein hohes Potential für Mutationen besitzt, sich also sehr leicht an veränderte Bedingungen anpassen kann. Auch die Entstehung besonders gut übertragbarer Stämme ist jederzeit sehr leicht möglich. Ein solches Referenzlabor könnte auch Hilfestellung leisten für europäische Länder, in denen es bei der Analyse von CF-Sputum noch größere Probleme gibt, und in der Fortbildung von Wissenschaftlern und Technikern auf diesem speziellen Gebiet.


Quellenangaben

Die Quelle für diese Darstellung ist zu großen Teilen und in erster Linie der Mini-Review "Taxonomy and Identification of the Burkholderia cepacia Complex" von T. Coenye (Ann Arbor), Peter Vandamme (Gent), John R. W. Govan (Edinburgh) und John LiPuma (Ann Arbor), erschienen im Journal of Clinical Microbiology, Band 39, Nummer 10, Seite 3427-3436, Oktober 2001. Für die Richtigkeit und Aktualität der Angaben wird keine Garantie übernommen; die Darstellung erfolgt nach bestem Wissen und ausführlicher Recherche.

Wilhelm Bremer, Mai 2004